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mark wiens

发布时间:2024-02-23

急性淋巴细胞白血病是淋巴细胞发育增殖过程中的相关基因出现异常,淋巴祖细胞不能正常生长、发育和增殖而导致的恶性克隆异质性疾病,位居儿童恶性肿瘤首位……

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一、定义急性淋巴细胞白血病是淋巴细胞发育增殖过程中的相关基因出现异常,淋巴祖细胞不能正常生长、发育和增殖而导致的恶性克隆异质性疾病,位居儿童恶性肿瘤首位近年来,随着化疗方案的改进,靶向治疗药物的问世,造血干细胞移植的开展,all的疗效及预后不断提高,其长期生存率可达90%但仍有15%-20%all患儿愈后不佳,该类患儿复发率髙,常常无法得到长期生存。

因此,从分子遗传学角度出发,进一步寻找、发现并明确原因至关重要2009年,美国stjude医院的mullighan等及cog研究组和荷兰denboer等发现了一种新的all亚型,这一亚型的基因表达谱与费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者相似,但没有bcr-abl融合基因改变,常伴ikzf1基因的缺失或突变,预后较其他all更差,这一种all高危亚型被命名为ph-likeall。

在初诊b-all中,ph-likeall的发病率约为7%-25%叭此外,roberts等发现,在21-39岁的all患者中,ph-likeall的发病率高达27%,同时该病的发病率随年龄的增长而降低,目前国际上的研究结果基本与其相同,但是在对40岁以上的成人的发病率研究中,结果略有不同。

该亚型常伴有不良临床特征,初诊ph-likeall患儿白细胞计数多大于100x109/l,男性患儿多见,早期治疗反应不佳,诱导缓解治疗结束后mrd水平偏高,存活率明显低于其他类型的all,而复发率明显高于其他类型的all。

美国儿童癌症协作组在进行相关研宄后报道,在前体b-all的患儿中,ph-likeall这一类患儿的长期无事件生存率)明显偏低,仅为62.6%,预后极差由于ph-likeall患儿的遗传学改变具有隐蔽性和异质性,故在诊断上有一定难度,目前临床上常采用的方法有:。

全基因组测序、转录组测序、流式细胞术、fish、sanger测序、低密度基因表达阵列等ph-likeall患者采用常规化疗效果欠佳,体外试验表明,ph-likeall患者对l-天冬酰胺酶、柔红霉素的耐药率远高于其他前体b-all的患者。

过去十余年研究者们对ph-likeall基因组进行了许多研究,发现了一系列激酶相关基因异常,这些异常的基因可以作为治疗的靶点相关研究报道,虽然ph-likeall患儿的基因改变复杂多样,但大多基因改变后导致的结果是jak-stat通路、abl通路或ras通路等通路被异常激活,伴有jak-stat通路异常激活的白血病细胞对jak抑制剂芦可替尼敏感,伴有abl通路异常激活的白血病细胞对酪氨酸激酶抑制剂敏感,伴有ras突变的ph-likeall患儿,mek抑制剂可作用于ras通路的下游靶点,可作为一个新的治疗靶点。

car-t治疗复发难治b-all的缓解率达到80%以上,在既往化疗模式的基础上开辟了新的治疗方式双特异性cd3/cd19抗体博纳吐单抗和人源化抗体药物偶联物伊珠单抗奥唑米星等抗体已被证实对于复发难治all有不错的治疗效果,目前临床上已有一些成功案例,在未来,抗体治疗在ph-likeall这一亚型的疗效有待确定。

对于复发难治all,目前临床上常规采用异基因造血干细胞移植来治疗复发难治all国内刘霜竹等人的一项回顾性分析显示,对于ph-likeall患者,联合传统化疗、jak抑制剂、tkis和car-t等综合治疗手段使患者骨髓原幼细胞小于5%,mrd数值降低且相关ph-like基因阴性,并序贯hsct术,能够改善此类患者的预后,而未进行allo-hsct的此类患者预后较差,

并提出如果ph-likeall患者合并其他高风险突变、伴高危临床特征、治疗过程中化疗强度低或者常规化疗药物治疗下mrd持续阳性等情况之一,则有必要行allo-hsct。

随着靶向药物在ph-likeall治疗中的广泛应用,car-t治疗复发难治b-all的效果不断提高,对于ph-likeall患儿在骨髓mrd阴性后,是否有必要桥接hsct,在ph-likeall患儿的治疗中,hsct的地位是否会被削弱,儿童ph-likeall该如何治疗,在确保生存率的基础上,提高患儿的生存质量是每位小儿血液肿瘤科医生考虑的问题。

为回答这一系列问题,本研宄通过回顾性分析本中心31例有作用靶点的ph-likeall患儿临床特征、治疗效果及预后,探讨在该类患儿治疗过程中加用靶向药及加靶向药时间、整合allo-hsct和car-t对预后的影响以期建立ph-likeall患儿的治疗策略。

二、讨论儿童ph-likeall是all的一个新的亚型,其特征是一系列潜在的基因改变导致酪氨酸激酶或细胞因子受体的信号激活并级联放大,基因表达谱改变与ph+all极为相似,但缺乏bcr-abl融合基因改变。

在all的亚型中,ph-likeall是最具异质性的,遗传改变的类型多种多样,涉及染色体的非整倍体改变,基因的重排、拷贝数改变及表达失控等文献报道,ph-likeall以b系表达为主,其发病率随着年龄的增长而增长,在儿童b-all中约占15%,在青少年中约占21%,在年轻成人中发病率上升至27%,初诊时外周血白细胞计数较高。

本研宄纳入2017年12月至2021年12月在苏州大学附属儿童医院确诊并接受规范治疗的患儿31例,通过整理初诊时患儿疾病的基本特征发现,纳入的患儿年龄0-3岁有7例,占22.6%,3-7岁有9例,占29.0%,大于7岁有15例,占48.4%,发病率随年龄上升而上升,免疫学分型以b系表达为主,均与文献报道相符。

但本研究纳入的31例ph-likeall患儿中,女性患儿多于男性患儿,白细胞计数彡25xl〇9/l的患儿居多,而相关文献报道该病以男性患儿多见,且大多数患儿初诊时白细胞计数超过100xl09/l,故本中心病例的性别和初诊白细胞计数特征与文献报道不符,

可能与本中心病例数较少有关而在哥伦比亚的一家转诊中心的一项研宄中,15例ph-likeall患儿中,男性患儿8例,女性患儿7例,患儿性别并无差异故本研宄中在患儿性别这一方面与别的文献报道不同,也可能是不同的患儿群体造成的,因为有些研宄选择的样本为ph-likeall的高危人群。

目前国际上对于ph-likeall患者的超二倍体核型的研究结果并不一致,vanderveer等_在一组ph-likeall患者中未发现超二倍体但是jain等对一组包含68%居住在美国的西班牙裔人口的人群进行研宄发现,20%的ph-likeall患者存在超二倍体,linaresballesteros等人对哥伦比亚转诊中心的ph-likeall患儿进行研宄,也发现20%的患儿存在超二倍体。

在本研究中,对31例患儿进行骨髓染色体进行核型分析,有5例患儿为超二倍体,占16.1%但是结合fish技术,被检出超二倍体的病例数增加,共有10例患儿,占32.3%,与相关文献报道进行比较,本中心ph-likeall患儿超二倍体的发生比例高于国外该类患者,在本中心,染色体核型分析结合fish的情况下,超二倍体检出的病例数多于仅采用染色体核型分析检出的病例数,故不同中心对ph-likeall患者的超二倍体核型的研究结果不一致,可能和采用的检测手段有关。

综上所述:在分子生物学飞速发展的时代,越来越多的ph-likeall的基因改变被发现,为开辟新的治疗方法不断提供依据本研究在对ph-likeall患儿的临床特征及治疗效果的分析中,发现在以mrd为基础进行危险度分层的化疗,联合靶向药物是儿童ph-likeall的最合适治疗方法,对于诱导缓解治疗过程中mrd持续阳性的ph-likeall患儿来说,如后期出现复发,序贯car-t治疗对于b系ph-likeall患儿来说是一种可靠且安全的选择,也可选择在化疗联合靶向药治疗达cr后桥接hsct术,即序贯car-t和hsct均可显著改善在诱导缓解治疗过程中mrd持续阳性的ph-likeall患儿的预后,提高生存率。

本中心开展ph-likeall诊断的时间较短,故本研究中收集的病例数较少,且对该类患儿随访时间较短,芦可替尼应用于累及crlf2的ph-likeall患儿的病例较少,且治疗时间较短,故目前对于ph-likeall患儿的远期预后以及靶向药物对患儿远期生存情况的研究有所欠缺,现有数据和国际数据稍有偏差,

目前仍在继续观察中,以减少时间偏倚,同时积累扩大样本量,有条件可尝试进行多中心研宄。目前关于儿童ph-likeall治疗方案的报道并不多见,仍需要国内外多中心的临床试验予以完善。

三、结论在现有靶向药物的前提下,基于mrd监测的危险度分层化疗联合靶向药物是ph-likeall患儿最适合的治疗方案,诱导缓解治疗过程中mrd持续阳性的ph-likeall患儿序贯car-t和造血干细胞移植能够显著提高治疗效果。

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